La degenerazione maculare senile

A M D
Age related Macular degeneration

 

NUOVE TERAPIE

 





Tra le nuove terapie attualmente in via di definizione un ruolo importante spetta all’iniezione endoculare di una sostanza: il triamcinolone.

Negli ultimi cinque anni circa abbiamo assistito al ritorno alla ribalta di un farmaco cortisonico, il Triamcinolone Acetonide (TA) che era già in uso nel passato nel mondo oftalmologico per iniezione periorbitaria. Gli impieghi finora riportati in letteratura sono vari, e certo, come spesso accade per le nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche, se da un lato è giusto considerarle, dall'altro è indispensabile avere un approccio serio e motivato, prudente e responsabile.

Il Triamcinolone Acetonide ha dimostrato potenti capacità antiangiogenetiche nei confronti della neovascolarizzazione sottoretinica: inibisce la vitreoretinopatia proliferante nel coniglio e la neovascolarizzazione retinica dopo insulto ischemico nel maiale, la proliferazione fibroblastica nell'occhio umano. Il meccanismo d'azione implica un'azione diretta sulle cellule endoteliali ed un'azione indiretta di inibizione della migrazione ed attivazione dei macrofagi, dei mastociti ed di altre cellule infiammatorie che rilasciano fattori di crescita angiogenici. Quanto all'effetto sull'edema maculare, in realtà al di là delle prove cliniche, il meccanismo d'azione è al momento solo ipotizzato. Conosciamo l'effetto antinfiammatorio degli steroidi perché interferiscono con la cascata dell'acido arachidonico, i cui prodotti (prostaglandine) sono responsabili della rottura della barriera ematoretinica interna. Questa azione può spiegare l'efficacia del farmaco nell'EMC postchirurgico e postuveitico.

La terapia intravitreale con Triamcinolone Acetonide (IVTA): studi di letteratura

IVTA ed edema maculare
Le cause più frequenti di edema maculare (EM) sono la retinopatia diabetica, l'occlusione venosa retinica e le uveiti croniche (tabella 1).

L'applicazione del triamcinolone intravitreale più indagata finora è quella dell'edema maculare cistoide o diffuso secondario a retinopatia diabetica.

Massin e collaboratori (1) hanno pubblicato i risultati preliminari di uno studio prospettico controllato su 12 pz seguiti per almeno 3 mesi e comunque non oltre i sei mesi, valutando l'efficacia di 4 mg di farmaco sulla base dell'acuità visiva e dello spessore maculare misurato con OCT. I pazienti arruolati erano stati sottoposti già a trattamento laser dell'EM senza efficacia. Gli autori hanno dimostrato una significativa riduzione dello spessore maculare a 4 e 12 settimane dal trattamento, con una recidiva dell'edema al controllo a 24 settimane in 5 su 12 soggetti. Quanto all'acuità visiva, non è stata dimostrata una efficacia del trattamento almeno a breve termine.

Analoghi risultati erano già stati ottenuti da Martidis e coll. (2) in uno studio non controllato con il 55% e 58% di riduzione dello spessore maculare a 1 e 3 mesi dal trattamento con 4 mg.

Jonas e coll. (3), seppur con dosi maggiori (25 mg), hanno ottenuto un miglioramento dell'acuità visiva nell'81% dei casi a partire da 1 mese fino a sei mesi dopo l'iniezione, con riduzione statisticamente significativa del leakage fluoresceinico.

Park e coll. (4) hanno trattato 10 casi di edema maculare secondario all'occlusione della vena centrale della retina, ottenendo una riduzione dello spessore maculare all’OCT e un miglioramento dell’acuità visiva statisticamente significativo nell’ambito di un follow-up medio di circa 5 mesi.

L'edema maculare cistoide postuveitico è stato trattato con IVTA in una piccola serie di casi, 12 in totale negli unici due lavori significativi (5,6), con 4 mg in entrambi i lavori e con una risposta terapeutica dimostrata tra le 4 e le 12 settimane dal trattamento sia in termini di acuità visiva che con riduzione dello spessore maculare all'OCT. Entrambi i lavori però riportano un tasso di recidiva quasi del 100% dopo 12 settimane dal trattamento e in 6/12 pazienti si è osservato un ipertono secondario che in un caso è stato controllato con la trabeculectomia. Il triamcinolone acetonide è stato inoltre valutato in corso di vitrectomia via pars plana (VPP) come coadiuvante nella visualizzazione e rimozione della ialoide posteriore e antinfiammatorio locale (7,8).

IVTA e neovascolarizzazione sottoretinica (NVSR)
Il Triamcinolone Acetonide ha dimostrato nei topi la capacità di inibire la neovascolarizzazione sottoretinica laser indotta (9, 10). Ha inoltre capacità antiedemigene, come abbiamo più volte già indicato. Gli entusiasmi dei primi lavori (11, 12) sono stati raffreddati dal lavoro di Gillies e coll. (13) che è anche quello con il più lungo follow-up finora pubblicato. Una singola iniezione di 4 mg in 0,1 ml in 73 occhi affetti da NVSR classica non ha dimostrato efficacia sul rischio di perdita visiva in uno studio a doppio cieco, randomizzato contro placebo, con un follow-up di 1 anno; per contro è stata osservata una riduzione od una stabilizzazione della NVSR a tre mesi significativamente più importante che nel gruppo controllo. Più recentemente Jonas e coll. (14) hanno valutato l’efficacia sull’acuità visiva di due consecutive IVTA in 13 pazienti con NVSR occulta o prevalentemente occulta con un follow-up medio dopo la seconda iniezione di circa 5 mesi. Gli autori hanno riportato un miglioramento statisticamente significativo dell’acuità visiva rispetto al gruppo di controllo (tabella 2).

Spaide e coll. (15) hanno riferito di 26 pazienti affetti da NVSR subfoveale di qualunque tipo, trattati con terapia combinata PDT e successiva IVTA. Del gruppo 13 pazienti non erano mai stati trattati e 13 erano già stati sottoposti ad un trattamento PDT. I risultati presentati suggeriscono un'azione sinergica delle due terapie con un miglioramento dell'acuità visiva e un minor numero di ritrattamenti nei due gruppi rispetto alla letteratura. Seppure con pochi pazienti e senza un'omogeneità nella selezione dei casi, lo studio propone la possibilità di coadiuvare l'efficacia della terapia fotodinamica con la contemporanea riduzione dell'essudazione e con l'effetto antiangiogenetico del triamcinolone.

Miscellanea
I cristalli di TA si depositano sulla ialoide posteriore consentendone la visualizzazione in corso di vitrectomia ai fini di una completa rimozione (16), analogamente a quanto accade per il verde di indocianina per la membrana limitante interna (17), con un potenziale effetto antinfiammatorio locale utile dopo l’intervento. Inoltre è stato suggerito in suo impiego per via intravitreale prima dell’intervento per cataratta in occhi a rischio o già colpiti da rubeosis iridis per retinopatia proliferante, per prevenire o contrastare il glaucoma neovascolare secondario

In questi due OCT, prima e dopo iniezione del farmaco si nota il riassorbimento del liquido


Complicanze

Essendo una pratica invasiva, non vanno trascurati gli effetti indesiderati associati e le possibili complicanze.

- endoftalmite settica 0,9% (1) o asettica (19-21)
- ipertensione oculare 25% (12); 52% (22)
- emorragia sottocongiuntivale e/o endovitreale
- insorgenza/progressione di cataratta (fino al 60%) (11-12)
- distacco di retina,in percentuale ancora non definita ma che possiamo stimare
del 1-5%
- dolore, arrossamento oculare, sensazione di corpo estraneo
- transitoria comparsa di corpi mobili (cristalli di farmaco liberi in camera vitrea)

Protocollo di trattamento

La terapia consta di una iniezione endoculare del farmaco che viene effettuata in ambiente sterile, preferibilmente una sala operatoria, per minimizzare la possibile insorgenza di complicanze.

La terapia viene effettuata in pochi minuti in anestesia locale con colliri, e non è dolorosa. Subito dopo al paziente viene chiesto di tenere il capo in posizione eretta per almeno due ore dopo il trattamento onde evitare la distribuzione dei cristalli di TA al davanti del polo posteriore con disturbo della visione centrale.

I controlli devono essere eseguiti dopo 1,7,15,30 giorni e poi secondo valutazione personale.

Conclusioni

La terapia con Triamcinolone Acetonide per via intravitreale va mostrando un grande potenziale di efficacia in condizioni, quali l’edema maculare cistoide, per le quali le armi terapeutiche in nostro possesso non sono pienamente efficaci. Questo iniziale entusiasmo però va controllato facendo attenzione a due aspetti:

vanno definite con chiarezza le reali indicazioni a questa terapia, sulla base di studi di efficacia con casistica numericamente qualificata;
vanno chiariti gli aspetti medico-legali relativi alla somministrazione di un farmaco per via non indicata nell’autorizzazione ministeriale.


Bibliografia

Massin P, Andren F, Haouchine B, Erginay A, Bergmann JF, Benosman R, Caulin C, Gaudric A. Intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse macular edema. Ophthalmology 2004; 111: 218-25.
Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, Rogers AH, Puliafito CA, Reichel E, Baumal C. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology. 2002 May;109(5):920-7.
Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol. 2003 Jan;121(1):57-61.
Park CH, Jaffe GJ, Fekrat S. Intravitreal triamcinolone acetonide in eyes with cystoid macular edema associated with central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2003 Sep;136(3):419-25.
Antcliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR, Graham EM, Ffytche TJ, Marshall J. Intravitreal triamcinolone for uveitic cystoid macular edema: an optical coherence tomography study. Ophthalmology. 2001 Apr;108(4):765-72.
Young S, Larkin G, Branley M, Lightman S. Safety and efficacy of intravitreal triamcinolone for cystoid macular oedema in uveitis. Clin Experiment Ophthalmol. 2001 Feb;29(1):2-6.
Benitez Del Castillo Sanchez JM, Garcia Sanchez J. [Intravitreal injection of triamcinolone acetonide in non infectious uveitis] Arch Soc Esp Oftalmol. 2001 Nov;76(11):661-4.
Sonoda KH, Enaida H, Ueno A, Nakamura T, Kawano YI, Kubota T, Sakamoto T, Ishibashi T. Pars plana vitrectomy assisted by triamcinolone acetonide for refractory uveitis: a case series study. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):1010-4.
Ciulla TA, Criswell MH, Danis RP, Hill TE. Intravitreal triamcinolone acetonide inhibits choroidal neovascularization in a laser-treated rat model. Arch Ophthalmol. 2001 Mar;119(3):399-404.
Ciulla TA, Criswell MH, Danis RP, Fronheiser M, Yuan P, Cox TA, Csaky KG, Robinson MR. Choroidal neovascular membrane inhibition in a laser treated rat model with intraocular sustained release triamcinolone acetonide microimplants. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):1032-7.
Challa JK, Gillies MC, Penfold PL, Gyory JF, Hunyor AB, Billson FA. Exudative macular degeneration and intravitreal triamcinolone: 18 month follow up. Aust N Z J Ophthalmol. 1998 Nov;26(4):277-81.
Danis RP, Ciulla TA, Pratt LM, Anliker W. Intravitreal triamcinolone acetonide in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2000;20(3):244-50.
Gillies MC, Simpson JM, Luo W, Penfold P, Hunyor AB, Chua W, Mitchell P, Billson F. A randomized clinical trial of a single dose of intravitreal triamcinolone acetonide for neovascular age-related macular degeneration: one-year results. Arch Ophthalmol. 2003 May;121(5):667-73.
Jonas JB, Akkoyun I, Budde WM, Kreissig I, Degenring RF. Intravitreal reinjection of triamcinolone for exudative age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2004 Feb;122(2):218-22.
Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization. Ophthalmology. 2003 Aug;110(8):1517-25.
Peyman GA, Cheema R, Conway MD, Fang T. Triamcinolone acetonide as an aid to visualization of the vitreous and the posterior hyaloid during pars plana vitrectomy. Retina. 2000;20(5):554-5.
Kimura H, Kuroda S, Nagata M. Triamcinolone acetonide-assisted peeling of the internal limiting membrane. Am J Ophthalmol. 2004 Jan;137(1):172-3.
Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP, Kaiser RS, Bakri SJ, Maturi RK, Belmont J, Beer PM, Murray TG, Quiroz-Mercado H, Mieler WF. Acute endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonide injection. Am J Ophthalmol. 2003 Nov;136(5):791-6.
Nelson ML, Tennant MT, Sivalingam A, Regillo CD, Belmont JB, Martidis A. Infectious and presumed noninfectious endophthalmitis after intravitreal triamcinolone acetonide injection. Retina. 2003 Oct;23(5):686-91.
Roth DB, Chieh J, Spirn MJ, Green SN, Yarian DL, Chaudhry NA. Noninfectious endophthalmitis associated with intravitreal triamcinolone injection. Arch Ophthalmol. 2003 Sep;121(9):1279-82.
Sutter FK, Gillies MC. Pseudo-endophthalmitis after intravitreal injection of triamcinolone. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):972-4.
Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol. 2003 Jan;87(1):24-7.
Beer PM, Bakri SJ, Singh RJ, Liu W, Peters GB 3rd, Miller M. Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection. Ophthalmology. 2003 Apr;110(4):681-6.
Scholes GN, O'Brien WJ, Abrams GW, Kubicek MF. Clearance of Triamcinolone from vitreous. Arch Ophthalmol 1985 Oct; 103(10): 1567-9.
Schindler RH, Chandler D, Thresher R, Machemer R. The clearance of intravitreal triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1982;93:415-7.
Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Endophthalmitis after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Arch Ophthalmol. 2003 Nov;121(11):1663-4.
Nishimura A, Kobayashi A, Segawa Y, Sakurai M, Shirao E, Shirao Y, Sugiyama K. Isolating triamcinolene acetonide particles for intravitreal use with a porous membrane filter. Retina 2003; 23: 777-779.

 



La Terapia con il MACUGEN® della DEGENERAZIONE MACULARE.

La degenerazione maculare legata all’età (DMLE) è una patologia cronico-degenerativa che aumenta con l’età ed è la prima causa di cecità legale negli ultra 55-enni nei pazienti industrializzati.1

Nella sua patogenesi sembrano implicati diversi fattori: genetici, infiammatori, ambientali, ma tuttora essa rimane non perfettamente chiara. L’inibizione dell’angiogenesi dei neovasi in corso di DMLE è la nuova frontiera sulla quale si sta sperimentando e studiando

Le terapie adesso in uso e di provata efficacia sono la fotocoagulazione laser per i casi di CNV extrafoveale e iuxtafoveale e la terapia fotodinamica con Verteporfina per le CNV subfoveali classiche o prevalentemente classiche.

La terapia fotodinamica (PDT) con uso di verteporfina (nome commerciale e venditore) è più selettiva rispetto al laser. La PDT deve essere ripetuta più volte perché sono frequenti le recidive con ricanalizzazione, leakage o crescita di nuovi vasi.3 Questo effetto può essere causato dalla stimolazione della produzione non bilanciata del fattore di crescita endoteliale (VEGF) e del fattore derivante dall’epitelio pigmentato (PEDF) nelle cellule endoteliali coroideali dell'area trattata.3-6

In alcuni casi la terapia causa un danno dell'epitelio pigmentato retinico (EPR) esitando in un’area d’atrofia.3,7,8

Pertanto le ricerche continuano e altre terapie sono in fase di sperimentazione, con l’obbiettivo prevalente di inibire i processi di angiogenesi.

L'angiogenesi: La neovascolarizzazione coroideale nella DMLE essudativa è caratterizzata dall’espressione di VEGF, di angiopoietina, di fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), di fattore di crescita tumorale beta (TGF-ß) e da eventi come la coagulazione, l’infiammazione, l’angiogenesi e la fibrosi.

Normalmente la secrezione basale del VEGF e l’equilibrio tra fattori pro-angiogenici e antiangiogenici da parte dell’EPR mantengono il trofismo della coriocapillare, mentre nella DMLE, l’alterazione della membrana di Bruch fa venir meno questa funzione, con conseguente atrofia della coriocapillare, ipossia del neuroepitelio e stimolazione della produzione di VEGF.9

VEGF: Nell'uomo esistono almeno 4 isoforme di VEGF secondo il numero di aminoacidi contenuti, ma la più importante è il VEGF165.
Il VEGF presenta una serie di effetti proangiogenici come la vasodilatazione e l'aumento della permeabilità vascolare, il rilascio di enzimi proteolitici di invasione e rimodellamento tessutale e la prevenzione dell'apoptosi endoteliale. E' stato dimostrato che i valori oculari del VEGF aumentano e in maniera proporzionale al grado di crescita e di leakage dei neovasi10,11, e verosimilmente aumentano anche i suoi recettori della famiglia delle tirosin chinasi: Flt-1, sulle cellule endoteliali vascolari, e Flk-1 che oltre che dalle cellule endoteliali sono espresse anche dalle cellule tumorali e dai monociti.12,13 L’interazione con questi recettori porta all’aumentata permeabilità vascolare, alla proliferazione delle cellule endoteliali e al richiamo di monociti.

Il pegaptanib sodico: Da tempo, e non solo per la DMLE, si stanno cercando farmaci in grado di inibire il processo di angiogenesi per ciascuno dei passaggi della sua cascata, utili non solo per la DMLE e la retinopatia diabetica, ma anche come terapia contro i tumori. L'ultima novità arriva dagli USA ed è un farmaco antiangiogenico: il pegaptanib sodico (MACUGEN®).

Il pegaptanib è un aptamero, vale a dire un piccolo frammento di RNA sintetico, con conformazione tridimensionale e altamente specifica, che legandosi al VEGF165 le impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l’aumento della permeabilità vascolare. Pertanto questo farmaco potrebbe essere usato in tutte quelle malattie caratterizzate da crescita anomala di vasi ed aumentata permeabilità vascolare come la DMLE, la retinopatia diabetica, le occlusioni venose retiniche, la retinopatia del prematuro, i tumori, ecc. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica e così sembra essere anche con il MACUGEN®.

Per impedire la degradazione del farmaco da parte delle endonucleasi e delle esonucleasi ed aumentare l'emivita del farmaco la molecola di pegaptanib è stata legata ad un gruppo di polietilene glicole (PEG).

MACUGEN® (iniezione di pegaptanib sodico): Il MACUGEN® è fornito come soluzione acquosa senza conservanti contenente pegaptanib sodico alla concentrazione di 0.3 mg/100µL, in siringa sterile monouso di 1 ml del tipo USP I con ago da 27 gauge, iniettando 0.1mL.

Oltre al farmaco la soluzione acquosa contiene anche cloruro di sodio, fosfato di sodio monobasico monoidrato, fosfato di sodio bibasico eptaidrato, acido cloridrico, e/o idrossido di sodio per raggiungere un pH di 6-7.

Emivita nel corpo vitreo e nel plasma: Negli animali da esperimento sottoposti ad iniezione intravitreale di pegaptanib, esso è assorbito lentamente nella circolazione sistemica. Dalla velocità di questo passaggio dipende l’emivita del farmaco nel corpo vitreo, che negli animali è di circa 94 ore, mentre nell'uomo è di 347 ore. I risultati sul tempo di permanenza del farmaco nel vitreo giustificano una frequenza di somministrazione nell'uomo di una volta ogni 6 settimane.

Il farmaco è metabolizzato dalle eso- ed endonucleasi endogene e poi eliminato dal rene, come è risultato dagli studi preclinici sul suo metabolismo ed escrezione.

Studi clinici: Sono stati condotti due trias multicentrici, controllati, randomizzati, a doppio cieco, che trattavano con Macugen pazienti con DMLE neovascolare classica, occulta o mista, con dimensione fino a 12 diametri papillari, e con AV nell’occhio trattato tra i 20/40 e 20/320.14 Circa 1200 pazienti di oltre 50 anni sono stati trattati con dosaggi intravitreali di pegaptanib di 0.3 mg, 1 mg o 3 mg, oppure con placebo, ogni 6 settimane per 48 settimane per un totale di 9 iniezioni. In alcuni dei pazienti con CNV prevalentemente classica è stata eseguita anche la PDT secondo la discrezione del curante, per motivi di etica professionale. Dopo il primo anno di follow up 1050 pazienti sono stati ri-randomizzati alla continuazione del trattamento o meno.
L’obbiettivo principale era la valutazione del numero di pazienti con perdita visiva minore di 3 linee a 1 anno (15 lettere).
A 1 anno di distanza è stata dimostrata un’efficacia statisticamente rilevante per tutte e tre le dosi paragonate al placebo per quanto riguarda la riduzione dell’AV a meno di 15 lettere (3 linee), la riduzione del rischio di perdita visiva severa (riduzione di 30 o più lettere) e il numero di pazienti che hanno avuto un’AV stabile o aumentata.
Il 70% dei pazienti (P<0.001) trattati con 0.3 mg, il 71% (P<0.001) dei trattati con 1.0 mg e il 65% (P=0.03) del gruppo dei 3.0 mg, persero meno di 15 lettere all’AV rispetto al 55% del placebo.
Il rischio di una severa perdita visiva è stato ridotto dal 22% del gruppo di controllo a 10% (P<0.001), 8% (P<0.001) e 14% (P=0.01) del gruppo dei 0.3 mg, del 1 mg e dei 3 mg, rispettivamente.
Il 33% (P=0.003), il 37% (P<0.001) ed il 31% (P=0.02) dei pazienti dei 3 diversi gruppi mantennero o guadagnarono in AV, rispetto al 23% dei controlli, differenza che risultava statisticamente significativa.14
Si osservò una maggiore percentuale di pazienti trattati con PDT nei placebo rispetto ai gruppi trattati (rispettivamente 25% vs 19%), suggerendo un effetto benefico della terapia con pegaptanib e quindi una minore necessità di trattamenti alternativi.
Il pegaptanib è in grado di indurre un rallentamento statisticamente rilevante rispetto al placebo, nella crescita dell’area totale della lesione, nella grandezza della CNV e nel grado di leakage di tutte le lesioni, com’è stato documentato con le angiografie.

Effetti collaterali: Gli effetti collaterali più gravi che sono stati segnalati, associati a grave perdita visiva, erano: endoftalmite nel 1.3%, cataratta traumatica iatrogena nel 0,7% e distacco retinico nel 0.6% dei pazienti.
Quelli più frequentemente riscontrati (10-40% dei pazienti) con dosi di farmaco di 0.3 - 3 mg erano: infiammazione della camera anteriore, visione offuscata o ridotta, cataratta, emorragia congiuntivale, edema corneale, cheratite puntata, secrezione, irritazione o dolore oculare, ipertensione, ipertono e opacità vitreali fluttuanti.
Nel 6-10% dei pazienti sono stati riscontrati casi di blefarite, congiuntivite, fotopsia, bronchite, diarrea, cefalea, nausea e infezioni del tratto urinario.
Più raramente, nel 1-5% dei pazienti sono stati segnalati altri effetti collaterali, di solito modesti. Non sono note manifestazioni anomale a lungo termine.
Nei pazienti con insufficienza renale, specialmente se severa, sono stati riscontrati valori di emivita plasmatica altamente variabili per le iniezioni intravitreali di 3 mg. Non ci sono dati per quanto riguarda i pazienti sottoposti ad emodialisi o con epatopatie.

Tossicità ed immunogenicità: Fino ad ora non ci sono studi sulle donne in gravidanza, in allattamento o sui bambini; pertanto si consiglia particolare attenzione e valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Conservazione: Il farmaco si conserva in una temperatura tra i 2°C e gli 8°C. Si inietta a temperatura ambiente, pertanto si consiglia di toglierlo dal frigo 30 minuti - 4 ore prima dell'uso.

Modo di somministrazione: Il MACUGEN® si deve iniettare rispettando tutti gli accorgimenti di asepsi e sicurezza pre-, intra- e postoperatori che si usano per ogni iniezione intravitreale. La frequenza di somministrazione è stata stabilita essere di una volta ogni 6 settimane.

Pratica: Il farmaco è oggi disponibile anche in Italia ad un prezzo di circa 800 euro ed ha una indicazione per la degenerazione maculare senile.

Conclusioni: I risultati ad un anno degli studi clinici multicentrici, randomizzati, a doppio cieco, sono promettenti. Tuttavia rimangono da accertare gli effetti a lungo termine e la compliance del paziente, essendo questa una terapia da somministrarsi ogni 6 settimane.
La scoperta di una nuova terapia offre anche la possibilità di usufruire del maggior effetto positivo di trattamenti combinati.
La combinazione della terapia fotodinamica con l’iniezione intravitreale di pegaptanib sodico ed eventualmente con gli steroidi intravitreali, oltre a sommare gli effetti benefici di azioni diverse (riduzione di un eventuale distacco dell’EPR, chiusura dei neovasi, e contrasto dell’aumento secondario di VEGF), potrà sicuramente permettere risultati migliori e più duraturi, con la conseguente riduzione della frequenza di somministrazione.

Bibliografia

Soubrane G, Haddad WM, Coscas G. Age-related macular degeneration Presse Med. 2002 Aug 24;31(27):1282-7.
Ciulla TA, Danis RP, Criswell M, Pratt LM. Changing therapeutic paradigms for exudative age-related macular degeneration: antiangiogenic agents and photodynamic therapy. Expert Opin Investig Drugs. 1999 Dec;8(12):2173-2182.
Schnurrbusch UE, Welt K, Horn LC, Wiedemann P, Wolf S. Histological findings of surgically excised choroidal neovascular membranes after photodynamic therapy. Br J Ophthalmol. 2001 Sep;85(9):1086-91.
Schmidt-Erfurth U, Schlotzer-Schrehard U, Cursiefen C, Michels S, Beckendorf A, Naumann GO. Influence of photodynamic therapy on expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor 3, and pigment epithelium-derived factor. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Oct;44(10):4473-80.
Rudolf M, Michels S, Schlotzer-Schrehardt U, Schmidt-Erfurth U. Expression of angiogenic factors by photodynamic therapy. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2004 Dec;221(12):1026-32.
Aparicio S, Sawant S, Lara N, Barnstable CJ, Tombran-Tink J. Expression of angiogenesis factors in human umbilical vein endothelial cells and their regulation by PEDF. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jan 14;326(2):387-94.
Postelmans L, Pasteels B, Coquelet P, El Ouardighi H, Verougstraete C, Schmidt-Erfurth U. Severe pigment epithelial alterations in the treatment area following photodynamic therapy for classic choroidal neovascularization in young females. Am J Ophthalmol. 2004 Nov;138(5):803-8.
Wachtlin J, Behme T, Heimann H, Kellner U, Foerster MH. Concentric retinal pigment epithelium atrophy after a single photodynamic therapy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003 Jun;241(6):518-21. Epub 2003 May 7.
Schlingemann RO. Role of growth factors and the wound healing response in age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004 Jan;242(1):91-101. Epub 2003 Dec 18.
Adamis AP, Miller JW, Bernal M-T, et al. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1994;118:445-50.
Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994; 331:1480-7.
Lichtenbeld HHC, Van Dam-Mieras MCE, Hillen HFP. Humour angiogenesis: pathophysiolgy and clinical significance. Netherlands Journal of Medicine 49 (1996) 42-51
Liekens S, De Clercq E, Neyts J. Angiogenesis: regulators and clinical applications. Biochemical Pharmacology 61 (2001) 253-270.
Gragoudas ES, et al. Pegaptanib for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2004; 351; 27: 2805-16.
 



LUCENTIS (Ranibizumab)

Il ranibizumab (RhuFab V2; Lucentis, Genentech, Novartis) è un frammento anticorpale umanizzato derivato dal bevacizumab che lega e blocca tutte le forme di VEGF (VEGF165, VEGF121, and VEGF110) nello spazio extracellulare.
Rispetto al bevacizumab, Lucentis è una molecola più piccola che ha delle proprietà peculiari quali il piccolo raggio e il minor peso molecolare (48 kD) che giustificano la maggior capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale.
Il meccanismo di azione consiste nell’inibizione della crescita neovascolare e nella riduzione della permeabilità vascolare.
Il farmaco viene iniettato per via intravitreale per massimizzare l’effetto inibitorio del VEGF nella retina mentre si minimizza l’inibizione sistemica del VEGF e non si interferisce con il suo ruolo fisiologico nei tessuti dei territori extraoculari.

Emivita nel corpo vitreo e nel plasma
Studi di farmacocinetica su animali di laboratorio hanno dimostrato che dopo iniezione intravitreale la biodisponibilità del ranibizumab e’ molto elevata (50 – 60%) in quanto il farmaco si distribuisce rapidamente nella retina nell’arco di 6 – 24 ore e viene eliminato da tutti i compartimenti oculari con 2 principali pathways di uscita: 1) verso la camera anteriore e 2) verso la retina; l’emivita del farmaco è breve, circa 3 giorni.
Le concentrazioni del ranibizumab nel plasma sono molto basse, riflettendo una biodistribuzione più alta e una clearance più bassa del farmaco nell’occhio. Tuttavia non abbiamo dati disponibili sulla clearance del farmaco dal vitreo umano anche se si può ipotizzare che potrebbe essere più lenta a causa del maggior volume del vitreo umano (4.5 mL) rispetto al quello degli occhi di coniglio o di scimmia (1.5 mL).
Allo stato attuale delle conoscenze non sono state riscontrate tracce di ranibizumab nel plasma dopo iniezione del farmaco in pazienti affetti da AMD neovascolare.

Studi clinici internazionali

MARINA (Minimally classic/occult trial of the Anti-VEGF antibody Ranibizumab In the treatment of Neovascular AMD): include 716 pazienti con AMD e CNV minimamente classica o occulta trattati con 0,3 o 0,5 mg/mese di ranibizumab intravitreale e paragonati con pazienti trattati con placebo. I risultati ad un anno, riportavano che il 95% dei pazienti con AMD essudativa trattati con iniezioni intravitreali di Lucentis, aveva un’acuità visiva migliorata o stabile (perdita in acuità visiva minore di 15 lettere), rispetto al 62% dei
pazienti del gruppo di controllo trattati con PDT (P<0,0001). Il trattamento era in grado di aumentare l’acuità visiva media rispetto a quella iniziale: 25-34% dei pazienti trattati rispetto al 5% del gruppo di controllo (P<0,0001). In media i pazienti trattati con Lucentis leggevano più di 7 lettere rispetto alla visita iniziale, mentre i pazienti trattati con il placebo leggevano mediamente 10,5 lettere in meno. Circa il 40% dei pazienti trattati con Lucentis aveva un acuità visiva nell’occhio trattato migliore o uguale a 20/40, rispetto all’11% del gruppo di controllo. Gli effetti collaterali più importanti, riscontrati nell’ <1% dei pazienti erano l’uveite e l’ endoftalmite.

ANCHOR (ANti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic CHORoidal Neovascularization in AMD): questo studio include 423 pazienti con AMD con neovascolarizzazione prevalentemente classica trattati con due dosi diverse di Lucentis paragonati con pazienti trattati con PDT. Studio di fase III, randomizzato, multicentrico, a doppio cieco. I risultati ad un anno riportavano un miglioramento o stabilità dell’acuità visiva (perdita minore di 15 lettere) nel 95% dei pazienti trattati con Lucentis rispetto al 64% di quelli trattati con PDT (P<0,0001). L’acuità visiva migliorava per più di 15 lettere nel 36%-40% degli occhi trattati con ranibizumab e solo nel 5,6% degli occhi trattati con PDT. (P<0,0001). I pazienti trattati con Lucentis ad un anno di distanza, leggevano mediamente, 8,5-11,3 lettere in più rispetto alla partenza, mentre quelli trattati con la PDT, 9,5 lettere in meno. Le differenze in acuità visiva tra i due gruppi, erano confermate (rafforzate) dalle differenze in leakage e in spessore maculare riscontrate all’angiografia e all’OCT rispettivamente. Nei pazienti trattati con ranibizumab intravitreale sono stati riscontrati 2 casi di endoftalmite (0,7%), uno di uveite (0,4%), un distacco di retina(0,4%), e una emorragia intravitreale(0,4%). Nel 25% dei pazienti è stato osservato un qualche grado di infiammazione intraoculare.

PIER (Phase IIIb, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with Subfoveal Choroidal Neovasularization with or without Classic CNV Secondary to Age-Related Macular Degeneration) è uno studio condotto su 184 pazienti (CNV classica, minimamente classica, o occulta) randomizzati a ricevere 0.3 mg o 0.5 mg di ranibizumab intravitreale o una sham injection ogni mese per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mese per 2 anni. I primi risultati disponibili (press release giugno 2006) indicano che sono stati raggiunti degli end-points significativi. A 3 mesi si è avuto un miglioramento di 2.9 lettere ETDRS (gruppo: dose 0.3 mg) e di 4.3 lettere (gruppo: dose 0.5 mg) rispetto alla perdita di 8.7 lettere tra i pazienti del gruppo di controllo. Dopo i primi 3 mesi, i pazienti ricevettero iniezioni supplementari a 5, 8 e 11 mesi. Dopo 12 mesi i pazienti trattati con Lucentis erano stabili, mentre i pazienti del gruppo di controllo hanno sperimentato una perdita significativa dell’AV. A 1 anno i gruppo di paz. trattati con Lucentis hanno perso 1.6 lettere (gruppo: dose 0.3 mg) e 0.2 lettere (gruppo: dose 0.5 mg) rispetto alla perdita di 16.3 lettere nel gruppo di controllo ( P 0.0001).

FOCUS (RhuFab V2 Ocular Treatment Combining the Use of Visudyne to Evaluate Safety) è uno studio condotto su 162 pazienti con CNV classica per valutare gli effetti della PDT con verteporfina associata all’iniezione intravitreale di 0,5 mg di Lucentis. I risultati estrapolati a 1 anno hanno dimostrato che il 90.5% dei pazienti nel gruppo trattato con PDT + Lucentis aveva perso meno di 15 lettere (3 linee) di AV rispetto al 68% dei pazienti nel gruppo di controllo sottoposto solo a PDT (p = 0.003). Inoltre il 23.8% dei pazienti trattati con PDT + Lucentis avevano un guadagno 15 lettere rispetto al 5.4% del gruppo trattato con la sola PDT.

SAILOR (Safety Assessment of Intravitreal Lucentis fOR AMD): è uno studio ongoing che coinvolge 101 centri negli Stati Uniti per arruolare una popolazione di 5.000 pazienti affetti da AMD, con tutti i sottotipi di neovasi subfoveali, di prima diagnosi o ricorrenti attivi, per valutare la sicurezza del Lucentis somministrato per via intravitreale (0.3 mg e 0.5 mg) con 1 iniezione al mese per i primi 3 mesi e valutando poi la necessità del ritrattamento in base alla risposta clinico-angiografica.


Il farmaco è commercializzato in Italia dalla Novartis, è stato approvato in Svizzera e può essere importato dall’estero. Il prezzo è di circa 1600 euro ed ha una indicazione per la degenerazione maculare senile.


Bibliografia

Michels S, Rosenfeld PJ.Treatment of neovascular age-related macular degeneration with Ranibizumab/Lucentis Klin Monatsbl Augenheilkd. 2005 Jun;222(6):480-4.
Rosenfeld PJ, Schwartz SD, Blumenkranz MS, Miller JW, Haller JA, Reimann JD, Greene WL, Shams N. Maximum tolerated dose of a humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2005 Jun;112(6):1048-53.
Rosenfeld PJ, Heier JS, Hantsbarger G, Shams N. Tolerability and efficacy of multiple escalating doses of ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006 Apr;113(4):632.e1.
Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, Leff SR, Rosenfeld PJ, Ciulla TA, Dreyer RF, Gentile RC, Sy JP, Hantsbarger G, Shams N. Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: a phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology. 2006 Apr;113(4):642.e1-4. Epub 2006 Feb 14.
Husain D, Kim I, Gauthier D, Lane AM, Tsilimbaris MK, Ezra E, Connolly EJ, Michaud N, Gragoudas ES, O'Neill CA, Beyer JC, Miller JW. Safety and efficacy of intravitreal injection of ranibizumab in combination with verteporfin PDT on experimental choroidal neovascularization in the monkey. Arch Ophthalmol. 2005 Apr;123(4):509-16.
 


Eylea (Aflibercept)

E' l’unica proteina di fusione completamente umana, potente inibitore dell’Angiogenesi, che lega tutte le isoforme del VEGF-A ,VEGF-B nonché il Fattore di Crescita Placentare (PlGF) trovato in quantità eccessiva nella retina delle persone affette da Degenerazione Maculare Senile.
EYLEA ha un’affinità di legame più alta del recettore naturale del VEGF e degli altri anticorpi anti-VEGF.
Grazie al suo specifico meccanismo d’azione, EYLEA intrappola e blocca il VEGF, proprio come le chele di un’aragosta che cattura la sua preda.

 



La Terapia con Bevacizumab (Avastin®) a livello INTRAOCULARE.

Informazioni di carattere generale: La degenerazione maculare legata all’età è una malattia della retina che colpisce preferenzialmente i soggetti anziani nei quali danneggia progressivamente e in modo irreversibile la macula che è deputata alla visione distinta dei dettagli visivi per lontano e per vicino, alla visione cromatica, e alla sensibilità al contrasto. La degenerazione maculare rappresenta una delle malattie oculari più invalidanti nei paesi industrializzati dopo i 55 anni, colpendo circa l’8% della popolazione, e raggiungendo il 30% dopo i 75 anni. Tale malattia è pertanto molto diffusa nella popolazione anziana ed è destinata ad aumentare con l’allungamento dell’età media e delle aspettative di vita.

La degenerazione maculare viene generalmente classificata in una forma secca o atrofica a carattere cronico, lento e progressivo ed in una forma essudativa o umida, più rapida ed aggressiva, altamente invalidante e caratterizzata, in modo distintivo, dalla presenza di una neovascolarizzazione coroideale (CNV).
La diagnosi della malattia viene effettuata prevalentemente con la fluorangiografia associata o meno all’angiografia con verde indocianina, esami che permettono il più delle volte di individuare la neovascolarizzazione sottoretinica, stabilirne la sede, le dimensioni e valutarne il tipo.

I criteri di classificazione angiografica della degenerazione maculare legata all’età si basano sull’aspetto della CNV che viene distinta in:

classica, cioè ben definita alla fluorangiografia, dividendola in prevalentemente classica (superiore a 50% delle lesione), minimamente classica (uguale o inferiore a 50%,

occulta quando la CNV non è visibile alla fluorangiografia.

Esistono poi dei sottogruppi come la RAP (Retinal Angiomatous Proliferation) o la vasculopatia polipoidale. L’importanza di tale suddivisione dipende da fatto che i vari tipi di CNV hanno prognosi e follow-up diversi.
La CNV è poi presente in numerose altre affezioni oculari come la degenerazione maculare miopica, nelle strie angioidi, in alcune forme giovanili.
La terapia della degenerazione maculare neovascolare consiste nella fotocoagulazione laser anche se la sua principale limitazione è dovuta sia alla parziale efficacia che alla ridotta percentuale di pazienti cui è applicabile, circa il 20%. Infatti la terapia laser non può essere effettuata nelle CNV subfoveali centrali. In tali casi, che sono la maggioranza, può essere effettuata la terapia fotodinamica (PDT), che, iniziata nel gennaio 2000, rappresenta oggi lo “standard care” nella terapia delle CNV localizzate sotto il centro geometrico della fovea. Lo scopo principale della terapia è quello di stabilizzare la lesione neovascolare cercando di impedirne l’allargamento e quindi la perdita visiva.
La PDT non è però ugualmente efficace in tutti i casi e i tipi di CNV, per cui c’è la necessità di avere qualche altra alternativa terapeutica, come la possibilità di effettuare trattamenti combinati che possano potenziarne l’efficacia.

L’angiogenesi e la terapia antiangiogenetica: Lo straordinario patrimonio di conoscenze scientifiche acquisite nell’ultimo decennio nel campo dell’angiogenesi e della terapia anti-angiogenica ci sta aiutando a trovare nuove soluzioni non solo nella cura dei tumori ma anche nella terapia di alcune malattie oculari ad impronta vasogenica, emorragica ed essudativa come la degenerazione maculare legata all’età, dove è necessario intervenire con trattamenti altamente selettivi per evitare la distruzione delle cellule neurosensoriali della retina centrale.

Alcuni trials clinici hanno dimostrato il beneficio clinico della terapia farmacologica anti-angiogenica che, attraverso l’inibizione del VEGF umano (acronimo di Vascular Endothelial Growth Factor) ovvero del fattore di crescita delle cellule endoteliali, blocca la genesi vascolare della malattia.
Attualmente, si stanno sperimentando alcuni farmaci che, iniettati dentro l’occhio, tendono a far regredire i neovasi e ad arrestare la perdita delle funzioni visive centrali.

Attualmente è disponibile una nuova cura farmacologica sperimentale che utilizza il bevacizumab (AVASTIN®) ovvero un anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF, prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante, che ha dimostrato di possedere spiccate attività antiangiogeniche/antiedemigene e di arrestare la genesi vascolare della malattia.

In una serie di casi trattati con bevacizumab,2-5 alcuni ricercatori hanno evidenziato come questo farmaco abbia un effetto inibitorio sullo sviluppo della rete neovascolare che si esplica mediante il blocco del pathway molecolare che porta il VEGF ad agire sul trofismo endoteliale e sull’input pro-angiogenico.

La terapia prevede l’iniezione intraoculare della sostanza che, diffondendo nel corpo vitreo e nello spessore della retina, giunge a contatto con la CNV dove esercita essenzialmente una serie di effetti caratterizzati da:

Inibizione della crescita e dell’estensione del processo neovascolare.

Regressione della neovascolarizzazione.

Stabilizzazione delle membrane endoteliali e decremento del grado di permeabilità nel microcircolo della CNV.

Riduzione dell’intensità di diffusione delle molecole proteiche e lipidiche negli spazi extravascolari, diminuzione dell’edema e normalizzazione dello spessore retinico maculare centrale.

La realizzazione di questi effetti può produrre risultati di rilevanza clinica in quanto il farmaco ha la potenzialità di controllare la gravità della malattia e di rallentarne la progressione nel tempo.
Un’ altro effetto dell’inibizione del VEGF mediante bevacizumab è la possibilità di creare un terreno microvascolare più simile a quello normale in cui la ridotta permeabilità dei neovasi, la diminuzione dell’edema retinico, e la migliore ossigenazione della neovascolarizzazione avrebbe la potenzialità di incrementare la biodisponibilità di O2 dentro la CNV e di aumentare la sensibilità alla PDT.

L’AVASTIN® (bevacizumab): Avastin® è un nuovo farmaco che viene utilizzato in terapia oncologica per bloccare la crescita della rete neovascolare anarchica nell’ambito di forme tumorali metastatiche del colon-retto.

Meccanismo di azione: Avastin® è un anticorpo monoclonale umanizzato che esplica la sua attività mediante l’inibizione del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) - una proteina naturale che regola il processo dell’angiogenesi, nelle sue diverse tappe, dallo sviluppo alla maturazione dei vasi neoformati.

La secrezione del VEGF è intensa nei tessuti ischemici e in quelli ad elevata attività proliferativa dove ad un’elevata domanda di saturazione di ossigeno la risposta biologica porta alla neoformazione di vasi anomali, alla vasodilatazione compensatoria e all’aumento della permeabilità vascolare per intensificare la portata ematica e l’ossigenazione cellulare loco-regionale.

Le possibili applicazioni dell’avastin al di fuori del campo oncologico riguardano la terapia delle degenerazioni maculari di tipo neovascolare, e delle malattie vascolari della retina caratterizzate da una marcata componente edematosa ed essudativa come la retinopatia diabetica e l’occlusione della vena centrale della retina.

La Safety: I dati relativi al profilo di sicurezza clinica del bevacizumab possono essere estrapolati dalle sperimentazioni in fase II e III che hanno valutato gli effetti del farmaco nel trattamento di prima linea dei tumori primari e metastatici.

Gli effetti collaterali avversi più comuni correlati alla via di somministrazione sistemica sono:
Ipertensione arteriosa sistemica dose-dipendente: L’ipertensione arteriosa ha un’incidenza che varia dal 22.4 al 32% ed è reversibile nell’84% dei casi mediante terapia anti-ipertensiva. Essa è correlata al blocco del VEGF umano che determina una ridotta produzione di ossido nitrico (NO) e una ridotta escrezione renale di sodio con aumento del volume plasmatico circolante.
Proteinuria asintomatica: L’incidenza della proteinuria asintomatica è stata osservata nel 21.7 - 38% dei pazienti. La sua comparsa non è associata a disfunzione renale e non preclude la continuazione del trattamento. La sindrome nefrosica è rara ed impone la sospensione della terapia.
Tromboembolia arteriosa: L’incidenza degli eventi tromboembolici (ictus cerebrale, TIA, infarto del miocardio) è risultata simile nei gruppi trattati con Avastin (range 18.0 – 19.4%) e nei gruppi placebo ( 16.2 – 18.3%). Il rischio è maggiore per pazienti con età superiore ai 65 anni o con una storia di tromboembolismo arterioso.
Ritardo sulla cicatrizzazione delle ferite: Un rallentamento nel tempo di cicatrizzazione delle ferite si è riscontrato nei pazienti che erano stati sottoposti a intervento chirurgico durante il trattamento anti-angiogenico.
Eventi emorragici : La tendenza all’emorragia cutanea (petecchie, ecchimosi) o mucosa (epistassi) dipende dal blocco della capacità proliferativa dell’endotelio. L’incidenza è del 3.1 –5.1%.
Perforazioni gastrointestinali: Questa complicanza è rara (1,4 – 2,0%) ma potenzialmente fatale (0.4 – 1.0%).

Rischi quando l’Avastin è utilizzato per trattare malattie oculari. Gli oculisti ritengono che il rischio di queste complicanze per i pazienti con patologie oculari sia basso. Infatti i pazienti che ricevono l’Avastin per malattie oculari sono in generale in uno stato di salute migliore rispetto ai pazienti con tumori del colon-retto metastatico e ricevono una dose significativamente inferiore che è rilasciata solo all’interno dell’occhio. Mentre non esistono sperimentazioni approvate dalla FDA americana nè dal Ministero della Salute che dimostrino la sicurezza e l’efficacia dell’Avastin all’interno dell’occhio, esistono negli Stati Uniti sperimentazioni cliniche di farmaci simili così come studi di pazienti che stanno ricevendo l’Avastin “fuori indicazione”. In particolare uno studio di pazienti che hanno ricevuto l’Avastin endovena ha riportato solo una lieve elevazione della pressione arteriosa. Un altro studio di pazienti trattati con le medesime modalità che le vengono proposte e cioè mediante una iniezione intraoculare di Avastin non ha portato a elevazioni della pressione arteriosa o ad altri problemi osservati invece in pazienti con il cancro.
Tuttavia è importante anche sottolineare che i benefici e i rischi dell’ Avastin iniettato dentro l’occhio non sono completamente conosciuti.

Procedura per l’iniezione intravitreale di bevacizumab. La procedura viene eseguita in Ospedale in regime di day surgery.Il consenso informato è letto e discusso con il paziente.
L’iniezione intravitreale viene quindi eseguita in condizioni di sterilità, in sala operatoria, previa anestesia topica con colliri. Dopo l’iniezione il paziente viene tenuto in osservazione per qualche ora e controllato nei giorni successivi.

L’Avastin essendo una terapia off-label non può più essere utilizzata nelle neovascolarizzazioni mentre mantiene un suo ruolo negli edemi maculari. Inoltre la nuova finanziara ne prevede un uso molto limitato, e solo nell’ambito di protocolli clinici.

Bibliografia

Photodynamic therapy study group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical trials--TAP report. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) Study Group. Arch Ophthalmol. 1999 Oct;117(10):1329-45.

Nguyen QD, Shah S, Tatlipinar S, Do DV, Anden EV, Campochiaro PA. Bevacizumab suppresses choroidal neovascularisation caused by pathological myopia.
Br J Ophthalmol. 2005 Oct;89(10):1368-70.

Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA.Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2005 Jul-Aug;36(4):331-5.

Reichel E.Intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization and cystoid macular edema: cost-effective treatment?
Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2005 Jul-Aug;36(4):270-1.

Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, Marcus EN, Venkatraman AS. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology.2005Jun;112(6):1035-47.

 




Quale farmaco usare nelle degenerazioni maculari?

Come abbiamo visto è oggi possibile utilizzare diverse terapie per la degenerazione maculare caratterizzata dalla presenza di neovasi sottoretinici. Dipende dal tipo di lesione vascolare, dalla sede e perché no anche da aspetti di tipo socio economico.

Il laser tradizionale, inteso come sorgente di calore in grado di distruggere completamente la lesione è oggi poco utilizzato e solamente nei casi in cui la lesione è distante dal centro, in quanto lascia una cicatrice molto ampia che si traduce con una macchia molto fastidiosa per la persona. Quando la lesione è centrale la terapia di scelta ad oggi è la fotodinamica. Sino a poco a tempo fa era necessario effettuarne circa 4 il primo anno e 2 il secondo anno per ottenere in circa il 50% dei casi una stabilità, non un miglioramento della vista.

Oggi è tendenza non solo mia personale, che, se dopo 2-3 fotodinamiche vediamo che il risultato non è molto brillante o molto limitato nel tempo, interveniamo con una iniezione intravitreale di alcune sostanze per bloccare la crescita della lesione. I farmaci oggi che iniettiamo sono praticamente tre in quanto il triamcinolone per gli effetti collaterali negativi è stato praticamente abolito,l’Avastin, il Macugen ed il Lucentis. L’azione dei singoli farmaci che è stata descritta in precedenza ha durata limitata ed è necessario effettuare le iniezione dalle 6 alle 8 volte l’anno, anche se per il Lucentis. È descritto addirittura un miglioramento visivo sino al 40%.

Ci sono poi delle normative di legge che ci dicono che: l’Avastin non può essere più usato per le lesioni neovascolari in quanto ci sono per l’appunto sia Macugen che Lucentis che hanno una indicazione specifica per l’uso oculistico. Entrambi questi due farmaci sono oggi disponibili, anche se il Macugen può essere comprato solo da ospedali o case di cura, e il Lucentis deve essere importato dall’estero. Nel nostro centro Lei potrà trovare tutte le informazioni riguardanti le modalità di esecuzione della terapia e i costi relativi.

Quale farmaco usare nell’edema maculare?

L’edema cioè la presenza di liquido nella zona centrale è frequente nel diabetico, nelle trombosi o in altre malattie.

In tal caso si può utilizzare ancora l’Avastin, però normativa di legge impone che si possa utilizzare in ambiente pubblico “solo nell’ambito di sperimentazioni cliniche”, per cui in modo molto ridotto, oppure privatamente. Gli altri farmaci possono essere utilizzati anche se attualmente le indicazioni delle aziende ne prevedono l’utilizzo nelle neovascolarizzazioni sottoretiniche.

 


 

 

(ultimo aggiornamento febbraio 2017)